Mais celui que beaucoup considèrent comme le meilleur film auquel a pris part l’acteur, on ne le doit pas à son réalisateur fétiche mais bien à Sergio Leone qui pour le dernier chef d’œuvre de sa magnifique filmographie réalise un des plus beaux films sur l’histoire de l’Amérique, sa grandeur et sa décadence : « Il était une fois en Amérique » (1984).
Le réalisateur italien nous embarque à la fin de la Prohibition où De Niro est Noodles, un truand enrichis grâce à la contrebande d’alcool qui doit effectuer une dernière livraison avec ses amis d’enfance devenus ses acolytes. Mais lorsque l’opération tourne au vinaigre et que ses compagnons se font tuer, ses souvenirs refont surface en longs flashbacks : on le retrouve quarante ans plus tôt, dans le quartier de Lower East Side.
Dans cette œuvre testamentaire de Sergio Leone, qui décède cinq ans après la sortie du film, De Niro est au sommet de son art, il explore avec brio les thèmes de l’amitié d’enfance, l’amour, la luxure, l’avarice, la trahison et les relations brisées dans un rôle de gangster qui lui va à merveille.
Cette fois, pas de retour vers Scorsese dont il s’émancipe pendant quelques années durant lesquelles il enchaîne les succès dans des genres divers et variés. En 1985, il met son talent au service du fantasque réalisateur britannique Terry Gilliam et son film d’anticipation « Brazil » où il prête ses traits à Archibald « Harry » Tuttle. Ce film expérimental reste à ce jour considéré comme une œuvre visionnaire criante de vérité pour l’époque où il est sorti, dans la lignée des récits de George Orwell.
L’année suivante, il donne la réplique à Jeremy Irons dans le drame historique « Mission » de Roland Joffré, ce film sacré Palme d’or au festival de Cannes 1986 le met en scène dans la peau d’un Jésuite en mission auprès du peuple Guarani dans la jungle luxuriante d’Amérique du Sud durant le 18e siècle.